Tóm tắt:
Các nhà nghiên cứu tại Viện Karolinska, Đại học Umeå và Đại học Bonn đã xác định được một nhóm phân tử mới có tác dụng kháng khuẩn chống lại nhiều loại vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh. Vì đặc tính của các phân tử có thể dễ dàng bị thay đổi về mặt hóa học, nên hy vọng đặt ra là phát triển các loại kháng sinh mới hiệu quả và ít tác dụng phụ. Kết quả nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí khoa học PNAS.
Hiện tượng kháng thuốc kháng sinh:
Kháng kháng sinh là khả năng của các vi sinh vật như vi khuẩn, vi rút, nấm hoặc ký sinh trùng sinh trưởng với sự hiển diện của một loại thuốc mà thông thường có thể giết chết hoạc hạn chế sự phát triển của chúng. Kết quả là các liệu pháp điều trị thông thường trở nên không hiệu quả. Nhiễm trùng do đó trở nên nghiêm trọng hơn, dẫn đến thời gian bị bệnh lâu hơn, chi phí điều trị cao hơn và nguy cơ tử vong cao hơn.
Kháng kháng sinh là mối đe dọa sức khỏe cộng động trên toàn thế giới, ảnh hưởng đến sức khỏe và cuốc sống của người dân và sự phát triển tổng thể, bền vững của cả một quốc gia. Việt Nam là một trong những các quốc gia, trong những năm gần đây đã phải chứng kiến mối đe dọa ngày càng gia tăng của kháng kháng sinh , do việc sử dụng kháng sinh không hợp lý tại các cấp của hệ thống chăm sóc sức khỏe, trong nuôi trồng thủy sản, trong chăn nuôi và trong cộng đồng.
Cơ chế kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn:
Thứ nhất: vi khuẩn ngăn cản kháng sinh xâm nhập vào bên trong chúng bằng cách củng cố hoặc biến đổi cấu trúc các màng bảo vệ của chúng. Ví dụ như vi khuẩn Gram âm có lớp màng ngoài (outer membrane) để ngăn cản kháng sinh thấm vào bên trong.
Thứ hai: vi khuẩn tạo ra các bơm đẩy để bơm kháng sinh ra ngoài. Ví dụ như trực khuẩn mủ xanh có thể tạo ra bơm đẩy nhóm kháng sinh quinolon, beta lactam dẫn đến kháng sinh bị vô hiệu hóa.
Thứ ba: vi khuẩn sản xuất ra các men (enzymes) để phá hủy kháng sinh như các men penicillinase, beta lactamase phổ rộng, carbapenemase... Đây là cách thức phổ biến mà vi khuẩn tạo ra để chống lại hầu hết các nhóm kháng sinh. Ví dụ như Klebsiella pneumoniae sinh ra men carbapenemase KPC phá hủy nhóm carbapenem; Escherichia coli sinh beta lactamase phổ rộng ESBL kháng cephalosporin...
Thứ tư: vi khuẩn biến đổi cấu trúc các bộ phận của chúng, làm cho kháng sinh không nhận ra đích tác dụng. Ví dụ như thay đổi protein gắn penicillin PBP là cách mà vi khuẩn chống lại kháng sinh nhóm beta lactam. Đột biến gen mã hóa cho men DNA-gyrase là cách để kháng lại nhóm kháng sinh quinolon.
Cơ chế hoạt động của thuốc kháng sinh:
Mỗi loại kháng sinh sẽ có một cơ chế hoạt động riêng, các cơ chế tác dụng của kháng sinh đều hướng đến nhiệm vụ chung là tấn công và hủy diệt tế bào vi khuẩn để bảo vệ cơ thể.
Tấn công cấu trúc bảo vệ vi khuẩn:
- Kháng sinh sẽ ức chế quá trình tổng hợp bộ khung peptidoglycan( lớp vỏ bảo vệ vi khuẩn) làm cho vi khuẩn sinh ra không có vỏ bảo vệ và do đó dễ bị tiêu diệt.
- Ví dụ: nhóm beta - lactamase, vancomycin.
Ngăn chặn sản xuất protein ở vi khuẩn:
- Kháng sinh tác động lên ribosome 70S của vi khuẩn.
- Gắn với tiểu phân 30S để ngăn cản hoạt động của ARN vận chuyển (streptomycin) hoặc ức chế chức năng của ARN vận chuyển (tetracyclin).
- Gắn với tiểu phân 50S để cản trở sự liên kết và tạo ra các axit amin tạo nên sự sống cho tế bào (erythromycin, chloramphenicol).
Ức chế tổng hợp acid nucleic:
- Tác động và ngăn cản quá trình sao chép ADN. Ví dụ kháng sinh nhóm quinolon ức chế sản sinh enzyme gyrase làm cho phân tử không mở được vòng xoắn.
- Cản trở sinh tổng hợp ARN (rifampicin).
- Ức chế sinh tổng hợp cần thiết cho tế bào làm ngăn cản sự phát triển của tế bào vi khuẩn (sulfamid,trimethoprim).
THCz – tetrahydrocarbazole:
Các nhà nghiên cứu tại Viện Karolinska và Đại học Umeå ở Thụy Điển đã thử nghiệm một số lượng lớn các hợp chất hóa học về khả năng ngăn chặn phế cầu khuẩn, loại vi khuẩn phổ biến nhất gây ra bệnh viêm phổi cộng đồng. Các thử nghiệm ban đầu được thực hiện với sự cộng tác của Hiệp hội Sinh - Hóa học Thụy Điển (CBCS), một cơ sở nghiên cứu quốc gia tại SciLifeLab. Sau khi theo dõi trình sàng lọc này, các nhà nghiên cứu, cộng tác với Đại học Bonn ở Đức, đã phát hiện ra rằng một nhóm phân tử được gọi là THCz – tetrahydrocarbazole ức chế sự hình thành thành tế bào của vi khuẩn bằng cách bằng cách nhắm mục tiêu vào lipid II và các tiền chất lipid có chứa undecaprenyl pyrophosphat khác. Các phân tử này cũng có thể ngăn chặn sự hình thành “sugar capsule” mà phế cầu khuẩn cần để thoát khỏi hệ thống miễn dịch và gây bệnh.
Birgitta Henriques Normark cho biết: "Lipid II là mục tiêu rất hấp dẫn đối với các loại kháng sinh mới. Chúng tôi đã xác định được các hợp chất kháng khuẩn nhỏ đầu tiên hoạt động bằng cách liên kết với phân tử lipid này và trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi không tìm thấy vi khuẩn đột biến kháng thuốc, điều này rất hứa hẹn". Giáo sư tại Khoa Vi sinh, Ung bướu và Sinh học Tế bào, Viện Karolinska, và là một trong ba tác giả tương ứng của bài báo.
Lipid II là một tiểu đơn vị disaccharide pentapeptide peptidoglycan được liên kết với một lipid undecaprenyl thông qua một nhóm pyrophosphate. Nó được tổng hợp trong tế bào chất và được đưa đến bên ngoài của màng sinh chất để hình thành tế bào. Vì vậy, nó là một mục tiêu tương đối dễ tiếp cận đối với thuốc kháng sinh.
Hiện tại, kháng sinh liên kết với lipid II của ít nhất năm nhóm hóa học đã được biết đến, bao gồm glycopeptide (vancomycin) thuốc kháng sinh (nisin), defensin - một họ peptide kháng khuẩn (plectasin), lipopeptide (empedopeptin) và depsipeptit (teixobactin). Điểm chung của các tác nhân này là liên kết với chất cô lập lipid II của phân tử và làm cho nó không có sẵn cho quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan.
Gần đây hơn, thuốc kháng sinh mới daptomycin đã được chứng minh là nhắm vào các chất trung gian lipid chứa undecaprenyl.
Trong các thí nghiệm cho thấy, THCz có tác dụng kháng khuẩn đối với nhiều vi khuẩn kháng kháng sinh, như như tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA); khuẩn cầu ruột kháng vancomycin (VRE) và phế cầu khuẩn kháng penicillin (PNSP). Tác dụng kháng khuẩn cũng được tìm thấy chống lại gonococci - gây ra bệnh lậu và mycobacteria - vi khuẩn có thể gây ra các bệnh nghiêm trọng như bệnh lao ở người. Các nhà nghiên cứu không thể xác định bất kỳ vi khuẩn nào phát triển khả năng kháng THCz trong môi trường phòng thí nghiệm.
Tanja Schneider, giáo sư tại Viện Vi sinh Dược phẩm tại Đại học Bonn, cho biết: “Giờ đây, chúng tôi cũng sẽ bắt đầu nỗ lực thay đổi phân tử THCz, cho phép nó thâm nhập vào màng ngoài (outer cell member) được tìm thấy ở một số vi khuẩn, đặc biệt là vi khuẩn đa kháng thuốc khó chữa”,một trong những tác giả tương ứng.
Ý nghĩa:
Xét đến sự xuất hiện đáng báo động của tình trạng kháng thuốc với hầu hết các loại kháng sinh và nhu cầu sử dụng các loại kháng sinh mới, thì việc phát hiện một loại phân tử nhỏ - THCz, thể hiện hoạt tính diệt khuẩn chống lại vi khuẩn gram dương và gram âm chọn lọc, có tầm quan trọng rất lớn. THCz nhắm mục tiêu đến sự tổng hợp vỏ tế bào và có thể dễ dàng được tổng hợp và sửa đổi nên mang lại hứa hẹn cho sự phát triển của các chất ức chế thành tế bào vi khuẩn.
Tổng hợp và biên dịch: Hải Anh – Viện Công nghệ Phacogen;
(Kỹ sư Công nghệ sinh học - Đại học Bách Khoa Hà Nội)
Tài liệu tham khảo:
https://www.pnas.org/content/118/47/e2108244118
https://www.who.int/vietnam/vi/health-topics/antimicrobial-resistance
https://www.vinmec.com/vi/thong-tin-duoc/su-dung-thuoc-toan/nao-la-khang-khang-sinh/
https://medlatec.vn/tin-tuc/tim-hieu-ve-co-che-tac-dung-cua-khang-sinh-s195-n21480
https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211117100136.htm
