Rất cần những phương pháp mới để phát triển loại thuốc kháng sinh mới. Giờ đây, các nhà khoa học đã phát triển một cách điều khiển các enzym dây chuyền lắp ráp quan trọng trong vi khuẩn, bằng cách sử dụng chỉnh sửa gen CRISPR – Cas9, có thể mở đường cho việc sản xuất một thế hệ phức hợp kháng sinh mới.
Tái thiết kế các dây chuyền lắp ráp sinh tổng hợp bao gồm nonribosomal peptide synthetases (NRPS) và các enzyme megasynthase liên quan, có thể đưa ra một lộ trình mới mạnh mẽ để phát triển các loại thuốc trong tương lai để chống lại sự kháng thuốc.
.
Công trình này được xuất bản trên tạp chí Nature Communications với tựa đề: “Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines.”
.
Jason Micklefield, Tiến sĩ, giáo sư sinh học, hóa học tại Viện Công nghệ Sinh học Manchester ở Anh cho biết: “Sự xuất hiện của các mầm bệnh kháng thuốc kháng sinh là một trong những mối đe dọa lớn nhất mà chúng ta phải đối mặt ngày nay. Phương pháp mà chúng tôi phát triển là một cách hiệu quả và nhanh chóng để tạo ra các enzym trong dây chuyền lắp ráp phức tạp để tạo ra các cấu trúc kháng sinh mới với các đặc tính có khả năng cải thiện hơn.”
.
Chính phủ anh cho rằng nhiễm trùng do kháng thuốc kháng sinh (AMR) ước tính gây ra 700.000 ca tử vong mỗi năm trên toàn cầu và được dự đoán sẽ tăng lên 10 triệu, gây thiệt hại cho nền kinh tế toàn cầu 100 nghìn tỷ đô la vào năm 2050. ARM cũng đe dọa nhiều Mục tiêu Phát triển Bền vững của Liên Hợp Quốc (SDGs), với thêm 28 triệu người có thể bị đẩy vào cảnh nghèo cùng cực vào năm 2050 trừ khi AMR được kiểm chế.
.
Bài báo mới mô tả cách chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 có thể được sử dụng để tạo ra các enzym NRPS mới cung cấp các kháng sinh quan trọng về mặt lâm sàng. Cụ thể hơn, cách chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 có thể được khai thác để nhanh chóng thiết kế một trong những dây chuyền lắp ráp megasynthase phức tạp nhất trong tự nhiên — các enzym 2.0 MDa NRPS cung cấp kháng sinh lipopeptide enduracidin.
.
Trong nghiên cứu này, chỉnh sửa gen được sử dụng để thay đổi các miền phụ trong NRPS, thay đổi tính chọn lọc cơ chất, dẫn đến mười biến thể lipopeptit mới với năng suất tốt. Enzyme NRPS là những nhà máy sản xuất kháng sinh tự nhiên như penicillin. Tuy nhiên, cho đến nay, việc điều khiển các enzym phức tạp này để tạo ra các loại kháng sinh mới và hiệu quả hơn vẫn là một thách thức lớn.
.
Các vi sinh vật trong môi trường của chúng ta, chẳng hạn như vi khuẩn sống trong đất, đã tiến hóa NRPS để tập hợp các axit amin thành peptit thường có hoạt tính kháng sinh rất mạnh. Nhiều loại kháng sinh điều trị quan trọng nhất, được sử dụng trong phòng khám ngày nay (penicillin, vancomycin và daptomycin), đều có nguồn gốc từ các enzym NRPS này.
.
Thật không may, các mầm bệnh vẫn tiếp tục xuất hiện mang tính kháng các loại kháng sinh hiện có. Một giải pháp có thể là tạo ra các loại kháng sinh mới với các đặc tính được cải thiện có thể tránh được cơ chế kháng kháng sinh của mầm bệnh. Tuy nhiên, các kháng sinh nonribosomal peptide có cấu trúc rất phức tạp nên rất khó và đắt tiền để sản xuất bằng phương pháp hóa học thông thường. Để giải quyết vấn đề này, nhóm nghiên cứu ở Manchester đã sử dụng chỉnh sửa gen để thiết kế các enzym NRPS, hoán đổi các miền nhận biết cấu trúc axit amin khác nhau, dẫn đến các dây chuyền lắp ráp mới có thể cung cấp các sản phẩm peptit mới.
.
Các nhà nghiên cứu nói rằng quá trình chỉnh sửa gen có thể được sử dụng để sản xuất kháng sinh cải tiến và có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị mới giúp chống lại các mầm bệnh và bệnh tật kháng thuốc trong tương lai.
.
Micklefield nói thêm: “Giờ đây, chúng tôi có thể sử dụng chỉnh sửa gen để đưa ra những thay đổi có mục tiêu đối với các enzym NRPS phức tạp đưa các tiền chất axit amin thay thế vào cấu trúc peptit. Chúng tôi lạc quan rằng cách tiếp cận mới của chúng tôi có thể dẫn đến những cách thức mới để sản xuất thuốc kháng sinh cải tiến vốn rất cần thiết để chống lại các mầm bệnh kháng thuốc mới.”
.
Biên dịch: Thành Long – Viện Công nghệ Phacogen,
Cử nhân Công nghệ Sinh học - Đại học Khoa học Tự Nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội
Nguồn: https://www.genengnews.com/news/crispr-engineers-a-new-path-for-antibiotic-production/
